一文弄清楚 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床稽核分析小组的 van Zeijl 更进一步对胃癌的（一新）主要用途放射治疗来进行了系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于胃癌，其发病率仍逐年增长，以外 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年猎食率分作 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年猎食率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，治疗仍是放射治疗的基石，但无论如何改进术式，意味著采用治疗都根本无法进一步提极高猎食率，必须能用主要用途放射治疗行为。

系统靶向放射治疗和自体疗法已被证实必要，分析者查找了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可外科治疗胃癌的特别 II/III 期临床，以评估（一新）主要用途放射治疗对自愿性胃癌的。

主要用途放射治疗

主要用途放射治疗的临床主要集里在转回淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食率 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，之外临床针对自愿性 II 期病征或 IV 期病征。放射治疗作法包含化疗、自体放射治疗、干扰素、HIV、防 CTLA-4 血清、防 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 减缓剂（参见图 1）。

图 1 胃癌系统放射治疗的的发展

1． 化疗

尽管催化率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转回性胃癌的准则放射治疗设计方案，里位猎食为 5.6～11 年初。由于既往分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步分析。

2． 自体放射治疗

自体疗法是通过酪氨酸病征自体系统、强化自体转发来对防胃癌，其所可用前景更佳。由于胃癌是自体原性最强的胃癌之一，近数十年该领域分析广泛， 1995 年干扰素 a（IFNa）被同意可用主要用途放射治疗，2011 年开始自体需将减缓剂逐渐其所运而生，这些自体疗法有更极高的催化率、更长的已得猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 干扰素

IFNa 放射治疗后期胃癌的效果并未取得证实，FDA 同意 IFNa 可用主要用途放射治疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机依此 试验性（RCT），该试验性推测极高剂量 IFNa 根本无法加长已得情恶化猎食（RFS）和 OS，但该分析的样本量比起较小（n = 280）且分析推测药物致癌性很强。之后的 RCTs 和其他分析都无法证实 IFNa 能加长远期无转回猎食（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个原因就是其严重的致癌性发挥作用严重增加了病征的猎食质量。未来分析其所致力于识别充分来进行于 IFN 放射治疗的亚组一些人，以避免无获益一些人接受故意的放射治疗。以外发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型病征的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在来进行或已收尾的自愿性胃癌主要用途放射治疗的 III 期临床

1NCT01502696其所于T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b依此观察性分析终点站OS, RFS, QoL, 致癌性情况下R收尾星期20202NCT01274338其所于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹唑

依此1年极高剂量改组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 致癌性

情况下

C

收尾星期

2018

3

NCT00636168

其所于

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹唑

依此

疗效

终点站

OS, RFS, QoL, 致癌性

情况下

F

收尾星期

2015

4

NCT02506153

其所于

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母唑

依此

1 年极高剂量改组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 致癌性

情况下

R

收尾星期

2020

5NCT02362594其所于

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母唑

依此

疗效

终点站

OS, RFS

情况下

R

收尾星期

2023

6

NCT02388906

其所于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹唑和疗效最简单纳武唑

依此

1 年纳武唑和疗效最简单伊匹唑

终点站

OS, RFS

情况下

C

收尾星期

2019

7

NCT01667419

其所于

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

依此

疗效

终点站

OS, RFS, QoL, 可靠性

情况下

C

收尾星期

2020

8

NCT01682083

其所于

III

样本量

852

妥善处理

1 年高达拉菲尼或曲美替尼

依此

疗效

终点站

OS, RFS, 可靠性

情况下

C

收尾星期

2018

一栏

R-招揽，C-关闭，F-收尾，PEG-聚乙二醇化，IFN-干扰素，

OS-总猎食，RFS-已得情恶化猎食，QoL-猎食放射治疗

2) HIV

胃癌HIV可抑制持续性的自体催化以阻止转回。胃癌蛋白表高达都有的特别血清，最理想的HIV是能涵盖所有特别血清供血清递呈蛋白（APC）识别并抑制充分的自体转发。以前血清异质性和抑制的自体减缓比起较弱，此时HIV不太可能更好地发挥发挥作用。

来进行自体蛋白归因于的HIV是类似的核心内容放射治疗，但制备这些HIV耗时推移，这给同种则有HIV的其所可用留下了空间。既往临床推测以外的同种则有HIV的欠佳，有些甚至不太可能有害，而自体HIV前景更佳，2014 年 Wilgenhof 等来进行自体树突状蛋白（DC）放射治疗 III/IV 期术后病征，6.4 年里位随访期过后有 1/3 病征已得猎食且高达 50% 的病征幸存。

3) 防 CTLA-4 血清

蛋白致癌性 T 蛋白特别血清 4（CTLA-4）是自体需将受体减缓剂，CTLA-4 结合 APC 能减缓 T 蛋白功能，进而动摇病征自身的自体催化。伊匹唑可以切断 CTLA-4 发挥作用，促使 T 蛋白抑制和增殖。临床医生需要警惕伊匹唑的副发挥作用，最相似的不良催化包含腹泻、高血压、甲状腺系统副催化（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项CPA III 期 RCTs 均推测伊匹唑突出提极高 III-IV 期病征里位 OS，28.5% 的病征哮喘取得了控制。因此欧洲保健食品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹唑可用 III 和 IV 期不作外科治疗胃癌病征的放射治疗。以外有数项临床仍在来进行，以分析不同剂量伊匹唑针对不同其所于病征的。

4) 防 PD-1 血清

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相同，也是蛋白表面的 T 蛋白共减缓受体。正常组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后根本无法减缓过分的自体转发，维持自体耐受。胃癌蛋白表高达 PD-L1 根本无法减缓 T 蛋白抑制和增殖，防 PD-1 血清根本无法切断这一发挥作用。

相比伊匹唑，防 PD-1 血清的副发挥作用较少再次发生但致癌性相当，主要的副发挥作用包含腹泻、高血压、HIV甚至肝衰竭、甲状腺哮喘、非典型、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤致癌性催化。

2015 年 EMA 同意防 PD-1 血清纳武唑和帕母唑可用放射治疗不作外科治疗的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年 FDA 同意联合其所可用纳武唑和伊匹唑放射治疗后期胃癌。分析证实纳武唑突出提极高 BRAF 野生型病征的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项特别临床比较防 PD-1 血清与防 CTLA-4 血清或 IFNa 的，以及防 PD-1 血清可用可外科治疗后期胃癌病征的，以外试验性仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 减缓剂

约 50% 的胃癌病征存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。酪氨酸的N-还原酶 BRAF 通过酪氨酸丝裂原抑制蛋白还原酶（MAPK）通路在蛋白增殖里发挥关键发挥作用，而 MEK 是 MAPK 通路上游的酪氨酸还原酶。

分析推测 BRAF 减缓剂威罗菲尼和高达拉菲尼根本无法持续性 III-IV 期 BRAF 凋亡的病征归因于极端的转发，但 6～8 年初后病征可能会消失耐药和哮喘进展，这种耐药之外是由于 BRAF 日后酪氨酸或 MEK 凋亡（参见图 2）。

联合其所可用 BRAF 减缓剂和 MEK 减缓剂根本无法加长 PFS 和 OS，增加催化率。相似的药物副催化包含关节痛、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF 减缓剂还能持续性肤损害，如皮疹、光敏、过分角化，甚至皮肤。

图 2 BRAF 减缓剂再次发生耐药的原理

一新主要用途放射治疗

一新主要用途放射治疗不仅能改善实质的预后，还能提极高治疗外科治疗率和局部控制率，其根本无法通过检测催化和术后病理来进行评估，对一新主要用途放射治疗不转发的病征可以改用更合适的妥善处理。自愿性胃癌的一新主要用途放射治疗还处在以前阶段，以自体放射治疗为主，包含干扰素、防 CTLA-4 血清、防 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 减缓剂、T-VEC，特别临床仍在来进行里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被同意可用放射治疗后期胃癌。T-VEC 根本无法在蛋白里复制并诱发这些蛋白归因于粒蛋白-巨噬蛋白集落诱发因子（GM-CSF），当这些蛋白裂解时 GM-CSF 被囚禁。）

小结

（一新）主要用途放射治疗在后期胃癌的更佳引起了广泛的关注，大家都在翘首期盼 III 期临床的验证结果，鉴于前期试验性观察到的不良事件直接影响病征生活习惯质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食质量的评估。

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编辑： 汪宇慧